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Castleman-Krankheit - Wie ist der aktuelle Stand der Forschung?

28.10.2020

Die Castleman-Krankheit ist eine seltene lymphoproliferative Erkrankung, d.h. sie verursacht eine Störung des Immunsystems, indem sie eine abnorme Proliferation von Lymphoidzellen verursacht. Daraus entstehen Lymphozyten, das sind weisse Blutkörperchen, die den Körper gegen Fremdkörper abwehren.

Die Komplexität der Castleman-Krankheit liegt darin, dass sie im Schnittpunkt verschiedener therapeutischer Bereiche liegt: Hämatologie, Onkologie, Rheumatologie und Virologie. Es handelt sich um eine seltene Krankheit mit ungewisser Ursache, ihre klinischen Manifestationen sind vielfältig und sie wirft vielfältige therapeutische und diagnostische Schwierigkeiten auf.

Wenn Sie möchten, finden Sie in unserem Artikel ausführlichere Informationen über die aktuelle Behandlung und Diagnose der Castleman-Krankheit: Castleman-Krankheit: Alles, was Sie darüber wissen müssen!

Wo ist die aktuelle Forschung über den noch unbekannten Ursprung der Krankheit? Welche klinischen Forschungsprojekte sind im Gange und wie können Sie als Patient Akteur werden und die Forschung vorantreiben?

Castleman-Krankheit - Wie ist der aktuelle Stand der Forschung?

Was sind die aktuellen Forschungsprojekte zur Castleman-Krankheit?

Seit der Erstbeschreibung dieser Krankheit durch den Bostoner Arzt Dr. Benjamin Castleman in einem Fallbericht aus dem Jahr 1954 und der Charakterisierung der multizentrischen Form nur 18 Jahre später, 1972, sind große Fortschritte erzielt worden. Sei es bei der Differenzierung der Krankheitssubtypen, bei der Erforschung ihrer Ursachen mit der Rolle von Interleukin 6 und HHV-8 in der Immunantwort oder bei der Suche nach wirksamen Behandlungsmethoden, es wurden grosse Fortschritte erzielt, die zu einem besseren Verständnis der Krankheit und ihrer Behandlung führen.

Es ist jedoch noch ein langer Weg zurückzulegen, um die Rätsel um die Ursachen der Castleman-Krankheit zu lösen. Es gibt fünf Hauptforschungsfragen, mit denen sich die Forscher heute befassen.

Was verursacht die Überaktivierung des Immunsystems bei der Castleman-Krankheit?

Dies ist eine der Hauptfragen, die die Forscher derzeit zu beantworten versuchen.

Eine Hypothese, die diese Frage beantworten könnte, lautet, dass ein Virus oder ein anderer Erreger die Aktivierung des Immunsystems auslöst. Einmal aktiviert, setzt das Immunsystem Entzündungsproteine frei, die grippeähnliche Symptome und Organversagen verursachen können. In den Studien HUNT (Abkürzung für Hunting for an Unknown, Novel Trigger) I, II und III werden Lymphknotenproben von Patienten mit der Castleman-Krankheit untersucht, um RNA (eine Art Fingerabdruck) aus den Erregern zu "spülen". Wenn ein Virus die Ursache ist, können die Forscher dies auf diese Weise bestätigen.

Eine weitere Hypothese ist, dass Patienten mit der Castleman-Krankheit einen genetischen Defekt haben könnten, der das Immunsystem kontinuierlich und unkontrolliert funktionieren lässt. Ein Genom ist der vollständige Satz der DNA (genetisches Material), der alle für die Entwicklung und das Wachstum einer Person notwendigen Informationen enthält. In der Studie des Castleman Genome Project I (CDCN-2015-004-S) wurde 2015 das gesamte genetische Material von 14 Patienten untersucht, um festzustellen, ob bei Patienten mit der Castleman-Krankheit ein häufiger Gendefekt vorliegt. Die Technik, die als "Ganzgenom-Sequenzierung" bezeichnet wird, zeigte eine Mutation im FAS-Gen in einer Familie mit mehreren betroffenen Mitgliedern. Es ist bekannt, dass das FAS-Gen eine wichtige Rolle für die Funktion der lymphatischen Organe spielt, und Mutationen in diesem Gen sind mit dem autoimmunen lymphoproliferativen Syndrom assoziiert, das ähnliche Merkmale wie die Castleman-Krankheit aufweisen kann. Auf der Grundlage seiner Arbeit führt Dr. Byun, Assistenzprofessor an der Icahn School of Medicine am Mount Sinai, New York, gegenwärtig Experimente durch, um zu verstehen, wie diese Mutation im FAS-Gen bei dieser Krankheit eine Rolle spielen könnte. Weitere Studien sind im Gange, um die Rolle von Genmutationen bei der Störung des Immunsystems zu beleuchten.

Die Studien FAST (Flow Cytometry And Studies of T-cells) I, FAST II, FAST III und FAST IV suchen nach einer häufigen Mutation eines Entzündungsgens bei Patienten mit der Castleman-Krankheit und werden auch die Rolle wichtiger Immunzellen, der so genannten T-Zellen (die die "Soldaten" des Immunsystems sind), untersuchen. 

Die Studie zur Suche nach somatischen Mutationen (CDCN-2016-004-S) stellt die Hypothese auf, dass die Castleman-Krankheit durch Krebszellen verursacht wird. Krebszellen sind normale Zellen, die im Laufe des Lebens Mutationen (Veränderungen in ihrer DNA) entwickelt haben, die als somatische Mutationen bezeichnet werden. Diese Studie sucht nach Krebszellen in den Lymphknoten der Patienten und soll den Forschern helfen, herauszufinden, ob sie die Ursache der Krankheit sind.

Die Identifizierung einer genetischen Ursache könnte zu neuen Diagnoseinstrumenten und neuen Behandlungen führen.

Schließlich wird im Rahmen des Projekts Autoantikörper bei der Castleman-Krankheit (CDCN-2018-006-S) ein weiterer Hinweis auf die Ursache der Überaktivierung des Immunsystems untersucht: Autoantikörper. Antikörper werden von Immunzellen ausgeschieden, um Infektionen zu bekämpfen. Manchmal jedoch greifen diese Antikörper gesunde Zellen im Körper an und werden dann Autoantikörper genannt. Frühere Tests haben gezeigt, dass mindestens 20% der Patienten mit der Castleman-Krankheit Autoantikörper in ihrem Blut haben. In dieser Studie wird nach Autoantikörpern im Blut der Patienten gesucht, um zu sehen, ob diese Autoantikörper das Immunsystem tatsächlich dazu veranlassen, gesunde Zellen anzugreifen.

Welche Arten von Immunzellen werden aktiviert?

Bei der Castleman-Krankheit wird das Immunsystem aktiviert und setzt Entzündungsproteine, so genannte Zytokine, frei. Diese Zytokine führen dazu, dass die lebenswichtigen Organe (Leber, Niere, Knochenmark) nicht mehr funktionieren und abgeschaltet werden, und wir wissen nicht, welche Zellen oder Immunwege für die Aktivierung dieser Zytokine verantwortlich sind. 

Die Studie Unlock the Cell (CDCN-2015-001-R) untersucht die aktivierten Zellwege bei der Castleman-Krankheit. In dieser Studie untersuchen die Forscher die Lymphknoten der Patienten mit Hilfe der Immunhistochemie, einem Prozess, der bestimmte zelluläre Marker identifiziert. Ein Prozess, der Durchflusszytometrie genannt wird, soll dabei helfen zu bestimmen, welche Zelltypen und Zellpfade aktiv sind. Auch die Studie PACE-LN (Pathology Analysis for Castleman Cell Type and Etiology-Lymph Node) (CDCN-2018-BLF) untersucht diesen Forschungszweig und verwendet Algorithmen des maschinellen Lernens, um Muster in Proben und Patienten zu identifizieren.

Auf einer anderen Seite hat die bisherige Forschung spezifische Zytokine (IL-6, VEGF) identifiziert, die eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Krankheit spielen, aber es ist noch zu bestimmen, welche Zellen sie produzieren und ob andere Zytokine beteiligt sind. 

In der Studie Identification of Cytokine Producing Cells (CDCN-2017-004-R) wird Dr. Pillai, Assistenzprofessor am Children's Hospital of Philadelphia und an der Perelman School of Medicine (University of Pennsylvania), Lymphknotengewebe von Patienten untersuchen, um die Zellen zu identifizieren, die für die Produktion spezifischer Zytokine verantwortlich sind. Die PACE-BM-Studie (Pathology Analysis for Castleman Cell Type and Etiology-Bone Marrow) sucht ebenfalls nach Immunzellen und Zellwegen, die aktiviert werden können, allerdings hier im Knochenmark und nicht in den Lymphknoten. Die Identifizierung dieser Zellen wird dazu beitragen, in Zukunft gezielte Behandlungen zu entwickeln. 

Die Untersuchung der Castleman-Krankheit ist besonders kompliziert, weil es schwierig ist, Proben von Blut, Speichel und Lymphknoten zu erhalten, die für die Suche nach aktivierten Zelltypen unerlässlich sind. Diese Proben können in verschiedenen Teilen der Welt gelagert werden, ohne dass andere Forscher darauf zugreifen können. Das CastleBank-Projekt (eine der Castleman-Krankheit gewidmete Biobank) wird einen zentralen Ort für alle Proben bereitstellen, zu dem die Forscher Zugang haben werden, was die Untersuchung der Krankheit wesentlich erleichtert.

Welche Aktivierungswege des Immunsystems sind in den Zellen beteiligt?

Das Castleman Disease Collaborative Network (CDCN) hat kürzlich entdeckt, dass ein wichtiger Weg des Immunsystems, der so genannte mTOR-Weg, bei einigen Patienten aktiviert wird und möglicherweise für die Aktivierung von Zytokinen verantwortlich ist. Die Studie zur Untersuchung von mTOR bei der Castleman-Krankheit (URF-2017, PCPM-2017) (R01-HL141408) (R01-HL141408) analysiert den mTOR-Signalweg bei einer größeren Anzahl von Patienten mit Hilfe von Immunhistochemie und Durchflusszytometrie. Erste Ergebnisse wurden auf der Tagung der American Society of Hematology im Jahr 2017 vorgestellt, und die Wirksamkeit eines mTOR-Inhibitors (Sirolimus) wurde bei einigen Patienten, die gegen eine IL-6-Therapie resistent waren, nachgewiesen.

Darüber hinaus werden im Rahmen des Multi-omic Profiling von iMCD-TAFRO (CDCN-2018-003-R) die Lymphknoten von Patienten mit der Castleman-Krankheit mit Hilfe mehrerer Spitzentechnologien untersucht, bei denen Hunderte von Markern untersucht werden, um die aktiven Zelltypen und die beteiligten Zellpfade zu bestimmen.

Welche Faktoren werden von aktivierten Immunzellen freigesetzt?

Einige der Zytokine, die bei der Castleman-Krankheit eine wichtige Rolle spielen, sind uns bekannt, aber es gibt noch viele unbekannte Zytokine.

In der Studie SPEED (Serum-Proteomics Evaluation for Etio-pathogenesis Data) I (CDCN-2014-001-S) wurden 1129 Proteine von 7 Patienten sowohl während eines Krankheitsschubes als auch während der Remission gemessen, um herauszufinden, welche anderen Proteine eine Rolle spielen könnten. In den Studien SPEED II (CDCN-2016-005-S) und SPEED III (CDCN-2016-005-S) wurden auch Proteine im Blut von Patienten mit der Castleman-Krankheit zu verschiedenen Zeiten gemessen, sowie von Patienten mit anderen Krankheiten mit ähnlichen Merkmalen (insbesondere rheumatoide Arthritis und Hodgkin-Lymphom). Sieben Institutionen aus der ganzen Welt haben Proben aus diesen Studien zur Verfügung gestellt. 

Wenn die Forscher herausfinden können, welche Proteine beteiligt sind, wird es möglich sein, Behandlungen einzusetzen, die auf diese speziellen Proteine abzielen. Darüber hinaus könnte die Identifizierung dieser Proteine neue Wege zur Diagnose der Castleman-Krankheit eröffnen.

Was sind die wirksamsten Behandlungen, um die Castleman-Krankheit zu stoppen?

Viele Behandlungen befinden sich derzeit noch in der Testphase. Dazu gehören:

•     Sirolimus, Cyclosporin und Mycophenolat-Mofetil: Dies sind Immunsuppressiva, die häufig bei Autoimmunkrankheiten oder zur Verhinderung des Risikos einer Transplantatabstoßung eingesetzt werden.

•     Suramin: Man geht davon aus, dass dieses Medikament IL-6 daran hindert, sich an Lymphozyten anzuheften und diese zu beeinflussen.

•     Bortezomib (Velcade): Dieses Medikament wird hauptsächlich zur Behandlung des Multiplen Myeloms eingesetzt, einige Berichte deuten auch darauf hin, dass es einigen Menschen mit der Castleman-Krankheit helfen könnte.

•     Rituximab (Rituxan): Dieses Medikament wird hauptsächlich zur Behandlung des Multiplen Myeloms eingesetzt: Dieses Medikament wird zur Behandlung bestimmter Arten von Lymphomen eingesetzt und kann für Menschen mit der Castleman-Krankheit hilfreich sein.

•     Silmitasertib oder CX-4945: Dieses oral einzunehmende Medikament blockiert CK2, ein Protein, das bestimmten Zellen bei Wachstum und Teilung hilft. Es befindet sich noch im Frühstadium der Prüfung auf die Castleman-Krankheit.

Bei dieser Krankheit wurden und werden noch viele verschiedene Behandlungen eingesetzt, aber es gibt keine wirklichen Leitlinien, weder für die Reihenfolge, in der diese Behandlungen eingesetzt werden sollen, noch für die Besonderheiten der Behandlung je nach den Subtypen der Krankheit. Eine Gruppe internationaler Experten hat die vorhandenen veröffentlichten Daten überprüft und dann Empfehlungen zu den Behandlungsarten abgegeben, die bei verschiedenen Patiententypen wirken. Die Richtlinien wurden in einem Buch mit dem Titel "International Treatment Guidelines" veröffentlicht.

Wie kann ich zur Forschung beitragen?

Wenn Sie mit dieser Krankheit leben, ist eine der wichtigsten Möglichkeiten, wie Sie sich im Kampf gegen die Castleman-Krankheit und die weitere Forschung engagieren können, Proben zu spenden. Das Castleman Disease Collaborative Network (CDCN) sammelt diese Spenden, um eine Biobank aufzubauen, die den Forschern zur Verfügung gestellt wird. Für weitere Informationen können Sie die Website des CDCN besuchen.

Das CDCN ist ein Netzwerk internationaler Initiativen mit dem Ziel, die Forschung und Behandlung der Castleman-Krankheit zu beschleunigen. Es erleichtert die Zusammenarbeit innerhalb der globalen Forschungsgemeinschaft, indem es Ressourcen mobilisiert, strategisch in Studien mit hoher Wirkung investiert und Patienten und ihre Familien unterstützt.

Darüber hinaus hat das CDCN das "ACCELERATE"-Register geschaffen, das medizinische Daten von Hunderten von Patienten mit der Castleman-Krankheit zusammenführen soll, damit Forscher Muster und Hinweise entdecken können, die Ärzten helfen könnten, die Krankheit besser zu verstehen und zu behandeln. Patienten mit der Castleman-Krankheit können dem Register beitreten und ihre medizinischen Daten zur Verfügung stellen, um zu diesem Projekt beizutragen und es voranzubringen. Wenn Sie an einer Teilnahme interessiert sind, finden Sie weitere Informationen auf der CDCN-Website.

Dort finden Sie auch alle laufenden Studien mit ihrem Status auf clinicaltrials.gov, der Datenbank des amerikanischen National Institute of Health mit privat und öffentlich finanzierten klinischen Studien. Für einige dieser Studien werden Patienten rekrutiert, um neue Behandlungen zu testen, oder es wird zu Probenspenden aufgerufen. 

Um mehr darüber zu erfahren:

Zögern Sie nicht, die Website des CDCN (Castleman Disease Collaborative Network) für weitere Informationen zu besuchen. Sie können auch der Gemeinschaft der Castleman-Krankheit auf Carenity beitreten, um Ihre Erfahrungen zu teilen, Unterstützung zu finden und Informationen mit anderen Patienten oder deren Angehörigen auszutauschen.


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Autor: Charlotte Avril, Data Scientist

Charlotte Avril è attualmente Data Scientist Intern presso Carenity. Il suo ruolo consiste nello scrivere i questionari d'indagine proposti ai pazienti, nell'analizzare i dati raccolti e nel contribuire alla... >> Mehr erfahren

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